臺海網(wǎng)2月28日訊 據(jù)福建日報報道  　中科院院士、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授林圣彩團隊和鄧賢明教授團隊合作，通過“釣魚竿”式的化學(xué)探針，找到藥物二甲雙胍的分子靶點，即二甲雙胍發(fā)揮其神奇作用的蛋白——PEN2（γ－secretase的亞基），并搞清了它工作的具體方式。這一歷時7年的研究成果，于24日發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)刊物《Nature（自然）》雜志上。

這一重要發(fā)現(xiàn)，有助于解釋二甲雙胍的“健康密碼”如何發(fā)揮功效——和人們俗稱“七分飽”的卡路里限制的手段類似，兩者走的是同一條線路。同時，這項研究還能為二甲雙胍替代藥品的篩選提供潛在的靶點，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產(chǎn)生更好的療效。

二甲雙胍：治療糖尿病的一線藥物

糖尿病人對二甲雙胍不陌生，這是治療二型糖尿病的一線藥物，具有便宜、降糖效果好且副作用小等優(yōu)點。它是一種植物源藥物，源自于紫丁香，上世紀前半葉問世后，它很快成為治療糖尿病的主要藥物之一。

近年來，各國研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的功效不止于降糖，除了有助于降低糖尿病人的體重、緩解脂肪肝，它甚至有潛在的抵抗由糖尿病引起的多種癌癥的效果。

對于健康人群，二甲雙胍則可能具有抵抗衰老、延長壽命的作用。因此，它經(jīng)常和卡路里限制一起，被列為人類未來通向健康長壽之路的重要手段之一。

在國外，數(shù)個大規(guī)模的探索二甲雙胍對人類壽命影響的長期臨床試驗已經(jīng)展開，目的就是要找到它的“健康密碼”，造福子孫后代。

所謂“健康密碼”，就是二甲雙胍的分子靶點。此前，科學(xué)界一直沒有弄清它的藥效從何而來，由哪些分子所介導(dǎo)，當(dāng)然也就沒辦法“舉一反三”，借助這些原理設(shè)計相應(yīng)策略來更好地行使這些功能，這極大地限制了人們對二甲雙胍的理解和應(yīng)用。

更何況，二甲雙胍的作用是有局限性的，例如它只能作用于肝臟、腸道等少數(shù)組織，對于脂肪組織則無可奈何。因此，如果能設(shè)計出專一性靶向脂肪組織里的二甲雙胍靶點的藥物，突破這一瓶頸，一定能為眼下日益嚴重的營養(yǎng)過剩等各種代謝性疾病的治療帶來福祉。

此次宣布的研究成果，正是被認為在二甲雙胍的分子靶點研究方面取得突破。

從2000多種可能中“釣”出“密碼”

廈大生命科學(xué)學(xué)院林圣彩院士團隊長期致力于代謝穩(wěn)態(tài)和代謝疾病發(fā)生機制的研究，2014年起團隊對二甲雙胍產(chǎn)生了興趣。經(jīng)過探索，該團隊在2016年于學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism上報道了二甲雙胍通過“溶酶體途徑”的通路，激活蛋白質(zhì)激酶AMPK的初步結(jié)論。AMPK蛋白質(zhì)激酶是細胞中調(diào)節(jié)多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子。二甲雙胍的諸多藥效正是通過激活A(yù)MPK才得以實現(xiàn)。

在此基礎(chǔ)上，又經(jīng)過了幾年探索，林圣彩院士團隊最終找到了二甲雙胍的分子靶點——PEN2，并理清了其導(dǎo)向溶酶體通路，激活A(yù)MPK的具體方式。

而此次找到二甲雙胍的分子靶點的背后，是團隊多年的辛勤工作、努力與執(zhí)著。

林圣彩院士團隊首先通過與廈大生科院鄧賢明團隊合作，后者通過一系列摸索，突破了多個化學(xué)合成上的難題，合成了二甲雙胍的化學(xué)探針。

林圣彩團隊向記者解釋說：“簡單地說，這個探針的工作原理就像釣魚一樣，前端的‘魚鉤’是二甲雙胍分子，后端的‘釣竿’則是一個名為生物素的標(biāo)簽。當(dāng)前端的‘魚鉤’碰到了它所結(jié)合的蛋白即靶點以后，就可以通過后端的標(biāo)簽，把二甲雙胍連同它的靶點一起‘釣’上來，再通過質(zhì)譜等手段分析，找出二甲雙胍結(jié)合的靶點。”

通過此法，研究團隊從細胞中“釣”出了2000多種可能和二甲雙胍結(jié)合的蛋白。由于二甲雙胍可以獨立地通過溶酶體途徑激活A(yù)MPK，團隊又從中篩選出317種存在于溶酶體上的蛋白進行進一步驗證。

鑒于這些蛋白又很可能有不少是被“拔出蘿卜帶出泥”的，團隊于是逐一驗證了二甲雙胍和這些蛋白的相互作用，又從中篩選到113種真正能直接結(jié)合二甲雙胍的蛋白。之后，他們又逐一在細胞中敲低驗證這些蛋白，最終才找到了二甲雙胍的靶點——一個名為PEN2的蛋白，能夠介導(dǎo)二甲雙胍對AMPK的激活。

“目前，解析類似于二甲雙胍這樣的小分子和蛋白質(zhì)的相互作用，仍是一個很前沿，或者說是很不成熟的領(lǐng)域。”林圣彩教授向記者透露，要從2000多個潛在靶點中找到一個真正的靶點，目前并沒有任何手段加以避免“假陽性”靶點，此次團隊唯一的方法只能是不厭其煩地逐一篩選，而這需要的是對科學(xué)研究的熱愛和執(zhí)著，以及對小分子“見微知著”的堅定信念。

勾畫神奇路線圖 揭示長壽之因

林圣彩團隊后續(xù)的實驗進一步表明，PEN2就是二甲雙胍啟動溶酶體途徑激活A(yù)MPK的前提。實驗中，敲除了PEN2，二甲雙胍便不能再激活A(yù)MPK，它對于降低脂肪肝、緩解高血糖進而延長壽命等諸多效果也就都不存在了。

“實驗結(jié)果充分說明，PEN2就是二甲雙胍的靶點。”林圣彩團隊說。

相關(guān)研究領(lǐng)域的業(yè)內(nèi)人士認為，這一發(fā)現(xiàn)無疑加深了人們對二甲雙胍具備“健康密碼”的理解——它首次從分子角度勾畫出了二甲雙胍行使功能的路線圖，從而揭示二甲雙胍能助推長壽的原因，類似于傳統(tǒng)認知中“七分飽”的養(yǎng)生策略。

而且，這項研究還為二甲雙胍替代藥品的篩選提供了潛在的靶點——目前二甲雙胍只能作用于肝臟、腸道等少數(shù)幾個組織，人們希望借助這一原理，在未來研發(fā)出它的替代藥品，作用于更多組織，從而在治療糖尿病和其他代謝性疾病方面產(chǎn)生更好的療效。

此次發(fā)表在《自然》上的論文的共同第一作者為廈大生科院博士生馬騰、田瀟和張保錠，林圣彩教授、張宸崧教授、鄧賢明教授為共同通訊作者。該項研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、福建省自然科學(xué)基金等的支持。 （福建日報記者 李珂 通訊員 彭永瑩）