中國首個自主研發(fā)抗癌新藥“澤布替尼”獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，本土新藥“出海”實現(xiàn)“零的突破”，本報采訪百濟神州研發(fā)團隊講述這背后的故事
一粒中國抗癌新藥的誕生

　　11月15日，很多人的微信朋友圈被一條消息刷屏：中國藥企百濟神州公司自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼”(英文商品名：BRUKINSA？，英文通用名：zanubrutinib)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，實現(xiàn)中國原研新藥出海“零的突破”。

　　癌癥，因早期難發(fā)現(xiàn)、晚期難治愈、易復發(fā)、死亡率高等特點，一直以來讓人們談癌色變。對中國患者來說，進口抗癌藥的高昂價格，讓很多患者家庭難以承受。能否研發(fā)出中國人吃得起的抗癌藥，并惠及全世界患者，這是中國幾代制藥人的夢想。經(jīng)過多年艱苦努力，如今，中國制藥人做到了。

　　澤布替尼為什么行？百濟神州靠什么堅持下來？

　　超過八成患者病情總體緩解

　　淋巴瘤，一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是全球范圍內(nèi)發(fā)病最多的惡性腫瘤之一。據(jù)知名醫(yī)學雜志《柳葉刀》2018年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2012年淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤全球發(fā)病人數(shù)約為45萬。目前已知的淋巴瘤有套細胞淋巴瘤、華氏巨球和慢性淋巴細胞白血病等超過70種，其中套細胞淋巴瘤侵襲性較強，多數(shù)患者在確診時已處于疾病晚期，中位生存期僅為3至4年，患者面臨著疾病反復發(fā)作、耐藥后無藥可用、經(jīng)濟負擔沉重等多重困境。

　　在澤布替尼出現(xiàn)前，多數(shù)套細胞淋巴瘤患者只能依靠化療，或用第一代靶向藥物“伊布替尼”治療。該藥由美國強生公司推出，2013年11月獲美國FDA批準上市，2017年8月在中國上市。替尼藥是一類小分子藥統(tǒng)稱，多是口服藥，和化療相比，使用小分子靶向藥的患者大多可以不用住院。

　　不過，伊布替尼也存在很多局限。作為澤布替尼主要發(fā)明人之一，百濟神州高級副總裁、化學研發(fā)負責人王志偉博士介紹說，由于伊布替尼在患者體內(nèi)濃度存在局限，癌細胞可能逃脫藥物抑制。該藥還可能抑制別的靶點(基因上的一個位點。癌癥與基因突變有關，靶向藥有別于放化療的大面積殺傷，而是有針對性地抑制突變基因，防止癌細胞增殖擴散)，帶來不必要的副作用，比如皮疹、腹瀉、房顫(持續(xù)性心律失常)等。尤其是淋巴瘤患者年齡普遍較大，可能因為無法耐受這些副作用而停藥。

　　“澤布替尼在治療套細胞淋巴瘤方面的療效具有突破性。”作為百濟神州高級副總裁和全球研發(fā)運營生物統(tǒng)計及亞太臨床開發(fā)負責人，汪來用一組數(shù)據(jù)解釋這種“突破性”：在中國開展的多中心2期臨床試驗中，復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤患者在接受澤布替尼治療后，總緩解率(即治療有效的病人比例)達84%，其中59%的病人病情完全緩解(即腫瘤完全消失)。這項試驗中，平均持續(xù)緩解時間為19.5個月，平均隨訪時間為18.4個月。這組來自中國的臨床試驗數(shù)據(jù)，因其體現(xiàn)出的突破性療效，成為澤布替尼獲得美國FDA加速批準的重要參考。

　　參與臨床試驗的鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院副院長宋永平，向記者展示了一名75歲河南安陽套細胞淋巴瘤患者服藥前后的變化。“2017年這名病人進入臨床試驗組時，脖子、腹股溝、腹腔都有很大的腫塊，感覺已經(jīng)沒希望了；但是服用澤布替尼3天后，身上腫塊基本消了，治療的副作用也很小?，F(xiàn)在這名病人已經(jīng)用藥兩年多，病情持續(xù)緩解，最近還外出旅游了。”

　　“一個單藥治療的試驗能獲得這么好的效果，讓病人不花錢就能用上新藥、好藥，病人開心，我們作為臨床大夫也開心。”主持澤布替尼中國2期臨床試驗的北京大學腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任、淋巴瘤科主任朱軍說。

　　創(chuàng)造新藥研發(fā)的“中國速度”

　　一粒創(chuàng)新藥，從開始研發(fā)到最終上市，就像是一次萬里長征。一般來說，其中環(huán)節(jié)包括發(fā)現(xiàn)或合成藥物分子、進行藥理和毒理研究、開展臨床研究(包括1、2、3期臨床試驗)、新藥申報上市，以及上市后的研究，等等。

　　知名醫(yī)藥企業(yè)羅氏制藥提供的數(shù)據(jù)顯示，一種新藥的研發(fā)周期平均為12年，需要423位醫(yī)藥研究員進行多達6587次科學試驗，花費長達7百萬小時的辛勤工作。在這種高風險、長周期的研發(fā)過程中，新藥研發(fā)的成功率不足1/10。

　　而澤布替尼僅用了7年零5個月左右，創(chuàng)造了新藥研發(fā)的“中國速度”。百濟神州是怎么做到的？

　　“我們始終相信科學。”汪來說，澤布替尼和伊布替尼的根本差異在于藥物的分子結構。對創(chuàng)新藥來說，化學結構不同，藥效完全不一樣。

　　團隊希望改變伊布替尼抑制多個靶點的缺點，只針對布魯頓酪氨酸激酶(BTK，治療B細胞相關的惡性血液腫瘤的重要靶點)，進行專一、長時間的深度抑制，這樣能夠使藥物在患者體內(nèi)的濃度更高、殺滅癌細胞能力更強；同時，由于不會抑制其它靶點，引起的藥物副作用也較小。

　　要找到這條正確的路并不容易。據(jù)汪來回憶，起初大家在研究方向上拿不定主意；后來通過動物試驗，發(fā)現(xiàn)藥物療效取決于BTK，與其它靶點的抑制沒有任何關系。百濟神州創(chuàng)始人兼科學顧問委員會主席王曉東一錘定音：要遵重科學，就做專一的BTK抑制劑。

　　王志偉至今仍記得當時團隊發(fā)現(xiàn)澤布替尼分子時的情景：“有一次做完試驗后，一個同事發(fā)現(xiàn)一種化合物非常不穩(wěn)定，很難分離，大家花了很長時間解決問題；后來其中一個雙鍵還是不穩(wěn)定，大家又把這個雙鍵還原，產(chǎn)物才單一了。”

　　王志偉說，正是在多次失敗的試驗中，團隊不斷總結出有用信息和線索，最終從合成的500多個化合物中選定了候選分子。

　　新藥能否最終上市，臨床試驗是一道坎。

　　2014年，澤布替尼首先在澳大利亞開展臨床試驗。2016年7月起，澤布替尼在國內(nèi)14家臨床試驗中心開展中國2期關鍵性臨床試驗。在這項試驗中，患者治療后展現(xiàn)出的高緩解率，以及完善的試驗管理水平，成為澤布替尼獲批的關鍵。

　　朱軍教授和宋永平教授領導的試驗中心在今年10月接受了美國FDA的現(xiàn)場核查，這是中國的臨床試驗基地第一次接受美國FDA現(xiàn)場核查。結果顯示，無論是調(diào)研材料、倫理審查、病人入組條件、藥物情況都是“零缺陷”。

　　據(jù)了解，從2014年至今，澤布替尼在全球啟動的臨床試驗已累計超過20項，覆蓋超過20個國家，全球超過1600位患者接受了澤布替尼治療，約400多位國際臨床專家參與或主持了澤布替尼的臨床試驗。

　　汪來說，這種全球化的臨床試驗體系，讓百濟神州能夠更好“走出去”，并開展全球運營。

　　做中國人吃得起的抗癌藥

　　在醫(yī)藥領域流行這樣一句話：“靶向藥之所以昂貴，那是因為你買到的已經(jīng)是第二顆藥，第一顆藥的價格是數(shù)十億美金。”

　　有統(tǒng)計顯示，一款新藥的研發(fā)資金約20億美元。公開資料顯示，2017年和2018年，百濟神州公司研發(fā)費用分別為17億元和46億元。

　　創(chuàng)新藥投入巨大，必須要有外部穩(wěn)定而持續(xù)的政策和市場環(huán)境，藥企才有勇氣“入局”，并在較長周期里回收成本。

　　“中國近年來持續(xù)深入的藥品審評審批制度改革和醫(yī)保支付制度改革，為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環(huán)境。”百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱舉例說，此次澤布替尼在中國進行的2期試驗，受試者全部為中國患者，最后能順利通過美國FDA核查，這直接得益于中國加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會，實現(xiàn)了中國與世界數(shù)據(jù)互認，避免了很多重復試驗。

　　2015年8月，國務院印發(fā)《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，拉開了建立科學、高效的審評審批體系的藥政改革大幕。多項政策利好促進了大批海外研發(fā)人才回流、資本注入，帶動了本土創(chuàng)新藥浪潮興起。

　　尤其是2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確提出改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展等措施，極大地鼓勵了本土創(chuàng)新，對中國創(chuàng)新藥追趕歐美起到巨大促進作用。

　　哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍自1988年第一次參加藥審到現(xiàn)在，見證了中國創(chuàng)新藥審批的進步。他舉例說，在藥審速度上，2016年以前，國家藥監(jiān)局藥審中心完成一個新藥的審批時間是963天，到了去年，這個數(shù)字大約是300天，縮短了將近3倍。“雖然與美國FDA批準周期相比依然有差距，但是中國進步已經(jīng)很明顯了。”

　　馬軍說，近年來，中國生物制藥、細胞治療等領域都建立了標準，但藥審人員不夠、藥審專家也欠缺，應該組織更大團隊，迎接中國創(chuàng)新藥物的新時代。

　　2018年8月和10月，百濟神州向中國國家藥品監(jiān)督管理局分別遞交了澤布替尼針對治療復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤和復發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請，均被納入優(yōu)先審評通道。如果獲批，更多中國本土患者將直接受益。

　　一直以來，進口抗癌藥的高昂價格，讓很多中國患者難以承受。以伊布替尼為例，該藥2017年在中國上市后，一盒90粒裝的零售價近5萬元。2018年，國家通過醫(yī)保談判，對17種靶向藥進行了大幅度降價改革，其中伊布替尼在納入醫(yī)保后，降價至約1.7萬元。如今在中國部分地區(qū)，伊布替尼已進入醫(yī)保目錄，在醫(yī)保報銷后每盒售價依然需要7000元左右。

　　“由于市場情況和支付體系不同，澤布替尼在美國的定價與中國定價會有顯著不同。”吳曉濱表示，如果澤布替尼在國內(nèi)獲批上市，公司會根據(jù)中國實際情況與患者支付能力進行科學測算和定價。同時將積極與醫(yī)保局等相關政府部門溝通，制定出更符合中國患者經(jīng)濟能力的支付方式。

　　“‘百創(chuàng)新藥，濟世惠民’，做中國人吃得起的抗癌藥，是我們始終不變的目標。”吳曉濱說。

　　彭訓文