由福建師范大學(xué)歐陽(yáng)松應(yīng)教授等研究的《病毒RNA與宿主免疫系統(tǒng)間的新型相互作用機(jī)制》獲福建省自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。
這項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際頂尖期刊的研究成果揭開了病毒與人類免疫系統(tǒng)間前所未見(jiàn)的“分子攻防戰(zhàn)”?？茖W(xué)家不僅首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)的“病毒RNA警報(bào)器”，還破解了CRISPR基因編輯工具的核心工作機(jī)制，該研究項(xiàng)目的突破，為開發(fā)新一代抗病毒療法及更安全的基因治療技術(shù)開辟了全新路徑。
歐陽(yáng)松應(yīng)（右）與團(tuán)隊(duì)成員在實(shí)驗(yàn)室。
突破一：細(xì)胞核內(nèi)驚現(xiàn)“病毒掃描儀”，改寫教科書級(jí)發(fā)現(xiàn)。
當(dāng)病毒侵入細(xì)胞核瘋狂復(fù)制時(shí)，它們的RNA本該處于“隱身狀態(tài)”——因?yàn)檫^(guò)去發(fā)現(xiàn)的所有RNA的模式識(shí)別受體都分布在細(xì)胞核外。這項(xiàng)研究顛覆性發(fā)現(xiàn)了一種名為SAFA的核內(nèi)蛋白質(zhì)，它如同精密“掃描儀”，能直接捕獲核內(nèi)病毒RNA并激活防御機(jī)制：立即啟動(dòng)染色體重塑并啟動(dòng)抗病毒基因表達(dá)。歐陽(yáng)松應(yīng)表示，該發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了細(xì)胞核內(nèi)抗病毒免疫的理論空白。
突破二：揭示宿主識(shí)別病毒RNA的全新分子機(jī)制，推動(dòng)基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展。
CRISPR-Cas系統(tǒng)因其作為“基因剪刀”獲得諾貝爾獎(jiǎng)而為大眾所知。CRISPR-Cas系統(tǒng)是細(xì)菌應(yīng)對(duì)入侵病毒的免疫系統(tǒng)，通過(guò)識(shí)別分子crRNA識(shí)別病毒。這項(xiàng)研究揭示了靶向RNA的Cas13b、Cas13d等CRISPR-Cas蛋白加工crRNA，識(shí)別并清除病毒RNA的新型分子機(jī)制；進(jìn)一步在體內(nèi)進(jìn)行基因編輯的活性與毒性檢測(cè)的應(yīng)用開發(fā)，同時(shí)開發(fā)了RNA結(jié)合蛋白質(zhì)篩選的新技術(shù)平臺(tái)。“這項(xiàng)研究的成果為新型基因編輯工具的開發(fā)奠定了重要的理論基礎(chǔ)，幫助全世界的研究者開發(fā)出新型基因編輯工具，推動(dòng)了基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展。”歐陽(yáng)松應(yīng)告訴記者。
突破三：病毒的反擊戰(zhàn)術(shù)，核內(nèi)“拆彈專家”與基因剪刀“隱形斗篷”。
面對(duì)宿主的嚴(yán)密防御，病毒展現(xiàn)出驚人的進(jìn)化智慧。該研究發(fā)現(xiàn)，某些病毒攜帶特殊“分子剪刀”，能精準(zhǔn)切斷SAFA蛋白的RNA識(shí)別區(qū)域，使其喪失警報(bào)功能。更發(fā)現(xiàn)噬菌體演化出的“隱形斗篷”——抗CRISPR蛋白（Acr）如何阻斷引導(dǎo)RNA的結(jié)合使“基因剪刀”完全失效的全新分子機(jī)制。Acr以一種獨(dú)特的“占位策略”介入其中，它憑借空間位阻，硬生生地?fù)屨剂嗽緦儆赾rRNA與目標(biāo)結(jié)合的“關(guān)鍵位點(diǎn)”，恰似在一輛即將啟動(dòng)的車中，Acr搶占了司機(jī)位，讓本應(yīng)精準(zhǔn)操控方向盤的“真司機(jī)”——crRNA無(wú)法施展拳腳。
這些發(fā)現(xiàn)不僅解釋了臨床中某些病毒難以清除的原因，其分子機(jī)制更被轉(zhuǎn)化為新型工具——科學(xué)家正利用Acr蛋白開發(fā)“緊急制動(dòng)系統(tǒng)”，可在基因編輯出現(xiàn)意外時(shí)立即暫停Cas蛋白活性。
“本項(xiàng)目首次發(fā)現(xiàn)了位于細(xì)胞核內(nèi)的病毒RNA模式識(shí)別受體，回答了宿主免疫系統(tǒng)如何識(shí)別位于細(xì)胞核內(nèi)病毒RNA的難題，填補(bǔ)了該領(lǐng)域的認(rèn)知空白。同時(shí)本項(xiàng)目揭示了VI型CRISPR-Cas系統(tǒng)如何識(shí)別病毒RNA的詳細(xì)分子機(jī)制，為新型基因編輯工具的開發(fā)提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。”歐陽(yáng)松應(yīng)介紹，該研究成果揭示了從細(xì)菌到人類，不同宿主識(shí)別病毒RNA的全新機(jī)制，為抗病毒新策略的開發(fā)提供理論依據(jù)，也為基因編輯新工具的開發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。隨著更多“病毒攻防密碼”被破譯，人類在傳染病防治與基因治療領(lǐng)域正迎來(lái)全新突破窗口期。（來(lái)源：福州晚報(bào) 記者 梁凱鴻/文 受訪者供圖）
