4月23日，德國首個新冠病毒疫苗臨床試驗(yàn)獲批，至此全世界在研疫苗70多個，有5種進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
在與病毒的對戰(zhàn)中，疫苗將成為決勝關(guān)鍵，除了安全有效，還要應(yīng)對病毒的善變，如果新冠病毒變異快怎么辦？如果它能在體內(nèi)長期攜帶、隨時“引爆”怎么辦？
在中國，有這樣一支疫苗研發(fā)團(tuán)隊(duì)，他們幾個月來不遺余力地工作，走一步看三步，用“好獵手”的謀略，尋找更得力的手段應(yīng)對狡猾的新冠病毒，做好技術(shù)儲備，為了在發(fā)現(xiàn)新冠病毒新特性時，人類不至“缺槍少炮”。
疫情驟來
跨地合作建立聯(lián)盟戰(zhàn)線
大年初八，曾在美國FDA擔(dān)任審查工作的《當(dāng)代新疫苗》(第一版)主編李忠明接到軍事科學(xué)院教授王希良的電話，兩位曾在2003年非典時期有過短暫科研交集的學(xué)者因?yàn)橛忠淮巫叩揭黄稹?/p>
“初八的時候，王希良團(tuán)隊(duì)已經(jīng)構(gòu)建了DNA質(zhì)粒疫苗的雛形，他知道我一直在做DNA疫苗的生產(chǎn)工藝研究，希望和我合作。”李忠明回憶。
給李忠明打電話之前，王希良團(tuán)隊(duì)已經(jīng)鏖戰(zhàn)了數(shù)個周，他們將新冠病毒編碼S蛋白的序列克隆出來，嵌合到合適的質(zhì)粒(一種能在大腸桿菌等工程菌中游離存在的環(huán)形DNA)中，進(jìn)行篩選、鑒定，選擇了最好的組合。團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了小鼠動物模型，能夠用于疫苗效價和有效性的檢測。
苦于實(shí)驗(yàn)室沒有規(guī)?；a(chǎn)的中試生產(chǎn)線，王希良希望尋找合作伙伴。
李忠明在2003年非典時期從美國回國，研究和開發(fā)DNA疫苗產(chǎn)業(yè)化技術(shù)和工藝路線，并帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的DNA疫苗中試生產(chǎn)工藝。
“2003年的非典在初夏結(jié)束，我們的DNA疫苗工藝沒有用于非典，后續(xù)轉(zhuǎn)向了腫瘤治療性DNA疫苗項(xiàng)目的研發(fā)。”李忠明說，但是當(dāng)時在春節(jié)期間，生產(chǎn)線沒有開工條件。
本該一拍即合的合作由于特殊時期沒能成行，李忠明開始幫忙尋找。“我給王希良推薦了上海的一家企業(yè)，因?yàn)?DNA質(zhì)粒疫苗需要細(xì)菌發(fā)酵培養(yǎng)，然后提取質(zhì)粒，細(xì)菌中有很多毒素，生產(chǎn)工藝嚴(yán)格而復(fù)雜。因此企業(yè)必須擁有符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化車間。”李忠明說，京滬兩地的合作在共同抗疫目標(biāo)下很快促成，通過寄送快遞協(xié)作推進(jìn)。
目前，合作團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完成了部分動物試驗(yàn)，在小鼠體內(nèi)檢測到了針對新冠病毒S蛋白的抗體，并檢測了其濃度。接下來還要進(jìn)一步提取出來抗體，與病毒混合培養(yǎng)，進(jìn)一步驗(yàn)證抗體殺滅病毒的效力。
如果新冠病毒變異快
線性DNA疫苗可迅速合成
2個月前，新冠病毒會不會像非典一樣說走就走還難以判斷。企業(yè)投入到新冠疫苗的研發(fā)中，很可能“竹籃打水”。
身在上海張江的楊光華思忖再三，還是決定用自己的DNA快速合成專利試一試。“不管最后能不能成為疫苗產(chǎn)品，經(jīng)歷過歷史、孵化出一個平臺、鍛煉一批人也可以。”上海比昂生物創(chuàng)始人楊光華對科技日報說。
“楊光華有自己的專利，體外精準(zhǔn)合成DNA，完全不需要細(xì)菌參與，就不會引入細(xì)菌毒性。”李忠明評價。
“慢發(fā)酵”過程被化學(xué)合成方法取代，這一自主專利技術(shù)，猶如基因編輯技術(shù)簡便快捷，能夠針對新病毒幾天內(nèi)合成疫苗。“長片段DNA合成技術(shù)可以按照人們的意愿合成長鏈DNA，它將新冠病毒的S蛋白基因序列帶入細(xì)胞核，進(jìn)行編碼，利用人體細(xì)胞機(jī)制，翻譯出病毒S蛋白，引發(fā)免疫反應(yīng)。”楊光華說，這是目前最快的疫苗生產(chǎn)方法。
“新冠病毒的變異特性還沒有明確答案。”李忠明認(rèn)為，如果新冠病毒具有高變異，那么DNA疫苗可以跳過分離病毒這一步，應(yīng)對變異合成新疫苗。
楊光華團(tuán)隊(duì)用三天時間合成線性DNA疫苗，在李忠明的介紹下，與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院達(dá)成合作。兩種技術(shù)路線的DNA疫苗交匯一處，共同推進(jìn)。
“軍科院的結(jié)果顯示，我們的疫苗已經(jīng)檢測到抗體了，這兩天我們正在進(jìn)行第二批疫苗合成用于下一步的動物試驗(yàn)。”楊光華說。
如果新冠病毒在體內(nèi)長期攜帶
治療性疫苗可防可治
“和病毒作斗爭，科研要走一步看三步。”作為一名“疫苗老兵”，李忠明深有感觸：這是一場“運(yùn)動戰(zhàn)”，招數(shù)、打法不能程式化。
DNA疫苗還有一個優(yōu)勢，能夠通過堿基的加減“拆裝零件”。這意味著，人們可以裝配“盾牌”“槍炮”，形成一艘組合“戰(zhàn)艦”導(dǎo)入體內(nèi)。
“在疫苗里面，它除了可以有新冠病毒的片段作為抗原，還有加入調(diào)控細(xì)胞因子反應(yīng)的片段。”李忠明解釋，臨床經(jīng)驗(yàn)表明，很多患者的死亡并不是因?yàn)椴《?，而是由于過激的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴，如果在DNA疫苗中加入調(diào)節(jié)這些免疫反應(yīng)的基因，就可以控制病情，不讓它往重癥發(fā)展。
DNA是生物遺傳信息的傳遞者，對它的操控給疫苗的進(jìn)展帶來更廣闊的可能。“仍需要更進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證，比如細(xì)胞因子的抑制基因很多，選擇哪一種效果更好，這涉及到基因構(gòu)建方面的研究。”李忠明說，而如何讓DNA疫苗進(jìn)入人體之后完全按照程序運(yùn)行也有待進(jìn)一步優(yōu)化。
就目前的技術(shù)而言，如果DNA疫苗上市，接種者在常規(guī)注射之后，還會接入兩根很細(xì)電極，0.6秒通電后才完成疫苗注射的整個過程。“這是為了提高DNA疫苗進(jìn)入細(xì)胞核的效率。”李忠明說。
科技日報記者 張佳星
