17年前，突如其來的SARS病毒與才歸國的國藥中生集團(tuán)總裁、黨委書記楊曉明打了一場“遭遇戰(zhàn)”。作為疫苗“老兵”，他深知條件、平臺不足是當(dāng)時(shí)的科研國情，疫苗研發(fā)時(shí)間長、以10年計(jì)、是“遠(yuǎn)水”。
17年后，迎戰(zhàn)新冠病毒，他說，過去十幾年的國家科技支撐，讓中國的疫苗研發(fā)技術(shù)、平臺、體系逐漸和國際接軌，疫苗從研發(fā)到生產(chǎn)是個(gè)長鏈條，我國的制度優(yōu)勢將凝結(jié)各方力量，在安全、有效的前提下，最大限度縮短流程。
有數(shù)據(jù)顯示，迎戰(zhàn)SARS，從公布病毒的基因組到研發(fā)出可用于人體試驗(yàn)的疫苗，人類用時(shí)約20個(gè)月；迎戰(zhàn)寨卡病毒這一過程用了6個(gè)月；而現(xiàn)在，這個(gè)時(shí)間或許將更短。
“疫苗是接種進(jìn)健康人的身體里，每一支疫苗都必須經(jīng)歷科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范的研發(fā)；疫情當(dāng)前，研發(fā)又要與病毒拼速度。”楊曉明打了個(gè)形象的比喻，新冠病毒疫苗的研發(fā)就如同“高速走鋼絲”，既要爭分奪秒又要以人民的健康安全為準(zhǔn)繩，絲毫不逾越。
1月22日，科技部“新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應(yīng)對”第一批應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目啟動(dòng)，快速疫苗研發(fā)是重要研發(fā)任務(wù)之一。國家成立了科技攻關(guān)組，發(fā)揮全國一盤棋的體制優(yōu)勢，各種資源綜合利用，研發(fā)、監(jiān)管、臨床、生產(chǎn)同步行動(dòng)，夜以繼日，全力以赴，以最快的時(shí)間早日研發(fā)出新冠病毒疫苗。
多項(xiàng)技術(shù)路線同時(shí)著力疫苗研發(fā)
為了提高針對新型冠狀病毒疫苗研發(fā)生產(chǎn)的成功率，中國生物技術(shù)發(fā)展中心副主任孫燕榮在2月4日國家衛(wèi)健委新聞發(fā)布會上表示，我國科技界正在并行推進(jìn)多個(gè)技術(shù)進(jìn)行疫苗研究，以便能夠早日實(shí)現(xiàn)疫苗研發(fā)的成功。
“傳統(tǒng)的方法是滅活疫苗。”楊曉明說，“現(xiàn)在還有多個(gè)新的技術(shù)路線，比如亞單位疫苗、病毒載體疫苗，DNA疫苗或mRNA疫苗等。”
傳統(tǒng)的滅活疫苗工藝“原汁原味”，是用被殺滅的病毒刺激健康人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生出針對新冠病毒的抗體，達(dá)到預(yù)防疾病目的。
“滅活疫苗是將新冠病毒培養(yǎng)后，進(jìn)行滅活和純化制備成疫苗。滅活疫苗可由整個(gè)病毒組成，也可由其裂解片段組成。”楊曉明表示，在面對新發(fā)傳染病時(shí)，滅活疫苗研發(fā)的工藝路線比較成熟，各個(gè)質(zhì)量控制點(diǎn)和評價(jià)方法明確，規(guī)?；a(chǎn)工藝對接容易。
重組蛋白疫苗則更像是用病毒的“人造蠟像（一部分）”，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
重組蛋白疫苗是將新冠病毒的部分功能基因在細(xì)胞或微生物中大量表達(dá)，經(jīng)過純化后制備的疫苗。中國科學(xué)院微生物研究所研究員嚴(yán)景華所在團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)重組蛋白亞單位疫苗研究，她此前對媒體表示：“團(tuán)隊(duì)以前做過MERS（中東呼吸綜合征）疫苗，效果很好，現(xiàn)在是按照這個(gè)模式來進(jìn)行新冠病毒疫苗的研究。我們正在以小時(shí)為單位向前推進(jìn)，爭分奪秒。”
mRNA疫苗把蛋白合成的部分交給人體，效率更高，是用病毒的“人造蠟像”的“設(shè)計(jì)圖紙”形成免疫記憶。
“mRNA疫苗是指在體外合成病毒的相關(guān)序列mRNA，將mRNA傳遞到人體細(xì)胞內(nèi)形成免疫。”上海斯微負(fù)責(zé)人李航文表示，mRNA疫苗的生產(chǎn)無需依賴細(xì)胞擴(kuò)增的過程，生產(chǎn)更容易放大。而且先期合成快，一旦在活體動(dòng)物中驗(yàn)證能夠產(chǎn)生有效抗原將很快向下推進(jìn)。
另一種被稱為病毒載體疫苗的技術(shù)，它讓“從良”的病毒形成免疫記憶。通過在體外改造病毒，在細(xì)胞內(nèi)大量擴(kuò)增、純化后制備的病毒載體疫苗，是把病毒進(jìn)行了“移花接木”的改造，使其“從良”，然后在健康人體內(nèi)形成免疫記憶。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、中國工程院院士、軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇說得形象：在“學(xué)習(xí)”病毒的前提下，對病毒進(jìn)行“手術(shù)”，用移花接木的方法，改造出一個(gè)我們需要的載體病毒，并注入人體產(chǎn)生免疫。
綜上所述，幾種技術(shù)路線，無論是“原汁原味”（滅活疫苗），還是“蠟像”（重組蛋白疫苗），還是“圖紙”（mRNA疫苗），再或者用“從良”病毒（病毒載體疫苗），都是為了向健康的人體引入一種無害或者有輕度影響的物質(zhì)，讓身體形成免疫記憶，再遇到病毒時(shí)，激發(fā)免疫系統(tǒng)作戰(zhàn)取勝。
多條賽道給出時(shí)間表，離全民防疫越來越近
2月1日，科技部啟動(dòng)的“新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應(yīng)對”中關(guān)于疫苗研發(fā)的應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目經(jīng)過前期摸底和申報(bào)，正式開啟。每個(gè)技術(shù)路線都由多個(gè)單位形成合力，從企業(yè)到科研院所再到高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室等全面開啟夜以繼日的研發(fā)工作。
“2月6日，我們已經(jīng)完成了第一批試驗(yàn)用mRNA疫苗的生產(chǎn)，產(chǎn)品自檢合格，包裝mRNA的納米顆粒非常均一，達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，也經(jīng)過了相應(yīng)的檢定。”軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院項(xiàng)目負(fù)責(zé)人介紹，2月7日，mRNA疫苗接種到試驗(yàn)小鼠身上，開始免疫原性評價(jià)。這部分檢測mRNA疫苗作為“圖紙”進(jìn)入正常小鼠體內(nèi)之后，機(jī)體有沒有根據(jù)“圖紙”合成出特定的蛋白質(zhì)，起到抗原的作用。如果抗原和新冠病毒抗原相似，那么才會形成新冠病毒的免疫記憶。
2月11日，相關(guān)單位啟動(dòng)了在動(dòng)物模型上的攻毒試驗(yàn)，看接種了這種疫苗的小鼠是否會在新冠病毒攻擊后仍能健康，并與未接種疫苗的小鼠進(jìn)行對比。
項(xiàng)目相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，目前mRNA的研發(fā)進(jìn)程已經(jīng)遠(yuǎn)超預(yù)期，展示了快速應(yīng)答能力，未來還需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，一個(gè)月之內(nèi)可以基本明確不同的mRNA疫苗哪種保護(hù)力最佳。初步計(jì)劃4月將進(jìn)入安全評價(jià)階段，通過后進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
在審評審批方面需要協(xié)調(diào)多部門前期進(jìn)入，加速推進(jìn)；生產(chǎn)方面，目前滿足疫苗生產(chǎn)要求的生產(chǎn)規(guī)模可完成1萬人份/天，需要在全國不同地方建立mRNA疫苗的生產(chǎn)線。
重組蛋白疫苗方面，新冠病毒中的S蛋白是最主要的抗原蛋白。“能夠激發(fā)免疫力的只有一小部分。”嚴(yán)景華解釋，目前的工作把這個(gè)最重要的部分拿出來，其他可能產(chǎn)生副作用抗體的部分去掉，并設(shè)計(jì)了提高免疫活性的全新結(jié)構(gòu)。
目前，該類疫苗已經(jīng)完成了抗原設(shè)計(jì)、篩選、小量表達(dá)和小鼠免疫等試驗(yàn)，正在進(jìn)行有效性評價(jià)等研究，預(yù)計(jì)3月底初步獲得動(dòng)物有效性評價(jià)結(jié)果，4月建立生產(chǎn)工藝，5月獲得符合注冊要求的疫苗產(chǎn)品。
病毒載體疫苗方面，相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，第一步通過重組腺病毒來表達(dá)新冠病毒的S蛋白基因。第二步制備毒種庫。然后再重組檢定合格、進(jìn)行中試放大、工藝設(shè)計(jì)等。同時(shí)在動(dòng)物模型上來評價(jià)動(dòng)物保護(hù)性。目前該研究處于病毒毒種的構(gòu)建階段，已經(jīng)重組出表達(dá)抗原能力高效的毒株，力爭4月30日能夠申報(bào)臨床。
傳統(tǒng)的滅活疫苗方面，中國生物相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，目前已完成病毒接種細(xì)胞，完成了病毒細(xì)胞的適應(yīng)性傳代培養(yǎng)，并合作開展了感染性動(dòng)物模型的建立工作。同時(shí)并行開展了檢測檢定方法的建立工作，完成下游純化方法的建立，并初步建立病毒滅活疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一旦滅活疫苗篩選完成，后面的工作將水到渠成。目前計(jì)劃9月中下旬生產(chǎn)出合格樣品申報(bào)臨床試驗(yàn)。
“高速”開跑離不開過往的戰(zhàn)疫積累
“多個(gè)技術(shù)路線并行就是為了早點(diǎn)研制出能夠抗擊疫情的疫苗。”楊曉明說，用“心急如焚”來形容各界對疫苗的期待絲毫不為過，但對于科學(xué)家來說，除了要“快”還要“好”，即尊重科學(xué)規(guī)律，實(shí)現(xiàn)安全、有效。
怎么才能好？過往的疫苗研發(fā)經(jīng)歷和平臺，將大大縮短研發(fā)時(shí)間。
“非典時(shí)期，SARS病毒疫苗已經(jīng)推進(jìn)到了臨床試驗(yàn)階段。”楊曉明說，本次新冠病毒與SARS病毒有相似性，最起碼是同類的，因此對于SARS病毒的滅活疫苗的生產(chǎn)路徑、基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對于現(xiàn)行研究至關(guān)重要。
對于滅活疫苗來說，涉及安全性方面的疫苗株的培育、細(xì)胞基質(zhì)的適應(yīng)、規(guī)?；闹圃?，工藝質(zhì)量穩(wěn)定性的探索等工作有了初步的方向，可為疫苗研發(fā)縮短2—3年時(shí)間。所有這些技術(shù)平臺，為滅活疫苗的“高速”開跑奠定了基礎(chǔ)。
重組蛋白疫苗方面，萬事俱備，只欠東風(fēng)。中科院微生物所T細(xì)胞免疫調(diào)控研究組研究員孟頌東表示，在疫苗佐劑方面，團(tuán)隊(duì)研究出了目前唯一用于臨床的天然佐劑——gp96介導(dǎo)的T細(xì)胞佐劑，兩年前已開始中試化生產(chǎn)。重組蛋白疫苗方面一旦找到了免疫細(xì)胞的“激發(fā)蛋白”，一個(gè)月之內(nèi)可進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段。
病毒載體疫苗方面，中國處于“領(lǐng)跑”地位。2014年，短短4個(gè)月，陳薇團(tuán)隊(duì)將世界上首個(gè)以腺病毒為載體的埃博拉疫苗推入了臨床研究。經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蘑?、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，于2017年10月19日成為全球首個(gè)埃博拉疫苗獲批新藥。陳薇在接受媒體采訪時(shí)表示：“我相信我國科研人員的速度，疫苗不會是‘馬后炮’。”
從串聯(lián)到并聯(lián)，“國字號”平臺推進(jìn)疫苗檢定和生產(chǎn)
規(guī)?；呐囵B(yǎng)技術(shù)平臺、規(guī)?；兓脚_、質(zhì)量檢測評估體系……科研攻關(guān)后，無論哪種技術(shù)路線出來的疫苗都需要突破生產(chǎn)關(guān)。
“疫苗是需要大規(guī)模生產(chǎn)的，再好的疫苗，如果產(chǎn)量不夠，不能廣泛使用，也難形成人群的免疫保護(hù)屏障。”楊曉明說，在國家重點(diǎn)支撐計(jì)劃和863計(jì)劃的支持下，在“十五”“十一五”“十二五”期間的科技投入支持下，各個(gè)專業(yè)研究院所、專業(yè)檢定機(jī)構(gòu)，包括中國生物在內(nèi)的央企、民營企業(yè)及高校等，形成了疫苗綜合性技術(shù)研究開發(fā)大平臺體系。
按照常規(guī)的疫苗審評審批流程，臨床研究者要向國家藥監(jiān)部門提出疫苗一次性臨床基地申請，經(jīng)核發(fā)批件后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床樣品必須經(jīng)中國食品藥品檢定研究院檢定合格。臨床方案需通過第三方倫理委員會通過和國家藥審臨床專家認(rèn)可，方可開展臨床試驗(yàn)。
“目前的聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制下，相關(guān)部門的審評審批和生產(chǎn)環(huán)節(jié)已經(jīng)并行推進(jìn)。”相關(guān)部門負(fù)責(zé)人表示，評審部門已經(jīng)開展了早期介入工作，進(jìn)入研發(fā)、試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，給予建議和指導(dǎo)。例如中國食品藥品檢定研究院的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)部門、國家藥品監(jiān)督管理總局的審評中心等實(shí)時(shí)跟進(jìn)，確保科研數(shù)據(jù)符合標(biāo)準(zhǔn)。
楊曉明表示，從產(chǎn)業(yè)化角度講，我國是全球?yàn)閿?shù)不多的幾個(gè)品種齊全、質(zhì)量優(yōu)良、供應(yīng)保障、且有一部分出口的疫苗生產(chǎn)國家之一；從研發(fā)創(chuàng)新的角度講，通過這3個(gè)五年計(jì)劃實(shí)施，以及863重大專項(xiàng)等支持，我國的疫苗研發(fā)創(chuàng)新實(shí)力不斷提升，相信有效安全疫苗的研發(fā)不會成為“馬后炮”。
