磨礪半個世紀 青蒿素成為中國獻給世界的禮物

　　科技創(chuàng)新70年⋅歷程

　　本報記者 付麗麗

　　6月17日，屠呦呦團隊對外公布，其青蒿素抗藥性研究取得階段性進展。同時，團隊還發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。這對中國乃至全球來講，無疑又是一大喜訊。

　　自上世紀70年代青蒿素問世以來，所治愈的瘧疾患者不計其數(shù)。

　　青蒿素，是中醫(yī)藥給世界的一份禮物。背后的艱辛，唯有經(jīng)歷的人才能體會。屠呦呦，作為中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員、青蒿素研究中心主任，其感受更深、付出更多。然而，她卻總說：“在全球瘧疾防治的戰(zhàn)場上，個體的力量是渺小的，只有有組織有目標的大團隊作戰(zhàn)才能逐步戰(zhàn)勝瘧疾。”

　　確實，不得不說，青蒿素是舉國體制的結(jié)果。40多年來，青蒿素、雙氫青蒿素、復方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗瘧臨床得到廣泛應用，并走出國門，最終影響了世界。

　　臨危受命 歷盡艱辛發(fā)現(xiàn)青蒿抗瘧有效組分

　　1969年1月底，39歲的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院實習研究員屠呦呦，忽然接到一項秘密任務——“523”任務：以課題組組長的身份，研發(fā)抗瘧疾的中草藥。大學時學習藥學、畢業(yè)后又脫產(chǎn)學習過兩年中醫(yī)、科研功力扎實的屠呦呦，被委以重任。

　　屠呦呦的同事、中藥所研究員廖福龍回憶，由于兩個孩子無人照看，她就把4歲的大女兒送到托兒所全托班，小女兒放在寧波老家由老人照顧，全身心投入抗瘧中草藥的研發(fā)。

　　接手任務后，屠呦呦翻閱古籍，尋找方藥，對能獲得的中藥信息，逐字逐句地抄錄。到1971年9月初，課題組篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，結(jié)果卻令人失望。“我也懷疑自己的路子是不是走錯了，但我不想放棄。”屠呦呦說，重新看醫(yī)書，終于，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”葛洪的《肘后備急方》中關(guān)于青蒿抗瘧的記載躍然紙上。

　　為什么古人用“絞汁”？是不是加熱破壞了青蒿里的有效成分？屠呦呦決定用沸點只有34.6℃的乙醚來提取青蒿。“我們把青蒿買來先泡，然后把葉子包起來用乙醚泡，直到編號191提取物，才真正發(fā)現(xiàn)了有效組分。”屠呦呦說。

　　實驗過程繁復而冗長。1971年10月4日，191號青蒿乙醚中性提取物的動物抗瘧實驗最后出爐——對瘧原蟲的抑制率達到了100%。

　　以身試藥 土法上馬 青蒿素終問世

　　191提取物在臨床前試驗時，個別動物的病理切片中發(fā)現(xiàn)了疑似毒副作用。到底是動物本身存在問題，還是藥物所致？搞毒理、藥理實驗的同事堅持：只有進行后續(xù)動物試驗、確保安全后才能上臨床。

　　“我是組長，我有責任第一個試藥！”為不錯過當年的臨床觀察季節(jié)，屠呦呦向領(lǐng)導提交了志愿試藥報告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人員一起住進北京東直門醫(yī)院，經(jīng)過一周的試藥觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對人體有明顯毒副作用。

　　帶著青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地區(qū)進行臨床驗證。結(jié)果顯示，該藥品對當?shù)?、低瘧區(qū)、外來人口的間日瘧和惡性瘧均有一定的效果，尤其是對11例間日瘧患者，有效率達100%。

　　隨后，課題組的首要任務是盡快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月，在團隊成員倪慕云的色譜柱前處理的基礎(chǔ)上，鐘裕蓉采用硅膠柱分離，用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脫，最終獲得具有抗瘧作用的有效單體青蒿素。青蒿素就此誕生。

　　“獲得有效成分只是第一步，要應用還必須先進行臨床試驗，這就需要大量的青蒿素。”課題組成員姜廷良回憶，課題組“土法上馬”：用7口老百姓用的水缸作為實驗室的常規(guī)提取容器，里面裝滿乙醚，把青蒿浸泡在里面進行提取。

　　設(shè)備簡陋，沒有排風系統(tǒng)，更沒有防護用品，科研人員除了頭暈眼脹，還出現(xiàn)鼻子流血、皮膚過敏等癥狀，屠呦呦也出現(xiàn)了中毒性肝炎。

　　然而，她們并沒有止步于青蒿素。1973年，課題組還首次發(fā)現(xiàn)了療效更好的青蒿素衍生物——雙氫青蒿素。這是屠呦呦及其課題組對中國乃至世界作出的又一重要貢獻。

　　破解“抗藥性”難題 青蒿素研究繼續(xù)前行

　　毋庸諱言，青蒿素對全球瘧疾防治功不可沒，但其治療瘧疾的深層機制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗藥性，是屠呦呦先生一直關(guān)心的問題，也是全球抗瘧面臨的最大挑戰(zhàn)。

　　欣喜的是，如今，對青蒿素的抗藥性研究，取得了階段性進展。屠呦呦團隊成員、中國中醫(yī)科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛介紹，根據(jù)研究，青蒿素在人體內(nèi)半衰期很短，僅1至2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為3天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)“失效”。

　　針對此，團隊提出了新的應對治療方案：一是適當延長用藥時間，由3天療法增至5天或7天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物。“在可預見的未來，繼續(xù)合理和戰(zhàn)略性地應用青蒿素聯(lián)合療法（ACT）是應對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。”王繼剛強調(diào)。

　　不僅如此，團隊還十分關(guān)注青蒿素的抗癌等功效。再就是備受關(guān)注的有關(guān)青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡問題。雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。目前已開展二期臨床試驗。試驗表明，青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢。對此，王繼剛和廖福龍也表示，關(guān)于雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡的作用機理，還有待進一步研究。